中国病理生理学会实验血液学专业委员会许书倩教授团队与哈尔滨医科大学范会涛教授等团队合作揭示DNTTIP1驱动白血病发生新机制

     近期，中国病理生理学会实验血液学专业委员会秘书、山东大学齐鲁医院血液科许书倩教授团队与哈尔滨医科大学范会涛教授、范圣瑾教授和李永生教授合作，在《Clinical and Translational Medicine》发表题为《DNTTIP1 drives leukaemogenesis through MiDAC-mediated epigenetic silencing of BMF》的研究论文。该研究发现了脱氧核苷酸转移酶末端相互作用蛋白1（DNTTIP1）作为急性白血病的关键致癌调控因子，通过表观遗传沉默机制驱动疾病发生发展，同时提出“HDAC抑制剂+BCL2抑制剂+PARP抑制剂”三联治疗策略，为急性白血病的精准治疗提供了全新方向。

图：DNTTIP1-HDAC1/2-BMF轴调控白血病细胞自噬和凋亡的研究示意图

     急性白血病是高度侵袭性血液系统恶性肿瘤，表观遗传调控异常为其核心病理机制之一。研究团队整合TCGA、TARGET和GTEx公共数据库及临床样本分析，发现DNTTIP1在患者中显著高表达，且与不良预后密切相关。作为有丝分裂去乙酰化酶复合物（MiDAC）的核心支架蛋白，DNTTIP1可与转录因子SP1协同，招募组蛋白去乙酰化酶1/2（HDAC1/2）形成复合物，靶向结合BCL2修饰因子（BMF）启动子区域，通过抑制组蛋白H3K27乙酰化沉默BMF。BMF作为促凋亡蛋白，能竞争性结合抗凋亡蛋白BCL2，解除其对细胞凋亡和自噬的双重抑制，而DNTTIP1介导的BMF沉默会导致白血病细胞凋亡、自噬受阻，进而异常增殖存活。细胞和动物实验证实，敲低DNTTIP1抑制HDAC1/2，可恢复BMF表达，激活细胞死亡通路；但长期疾病模型中，DNTTIP1持续高表达会加剧恶性增殖，破坏造血系统稳态。基于DNTTIP1-HDAC1/2-BMF轴的分子机制，研究团队开发了针对性治疗策略。药物协同实验显示，HDAC抑制剂与BCL2抑制剂联合具有协同抗白血病效应，加入PARP抑制剂后可破坏白血病细胞DNA损伤修复能力，形成“三重打击”，显著增强疗效。在患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，该三联方案体现出高有效性和安全性。该研究明确了MiDAC复合物核心组分DNTTIP1在急性白血病中的关键调控作用，系统揭示了其通过表观遗传通路调控白血病发生发展的分子机制，而基于这一机制开发的“HDAC抑制剂+BCL2抑制剂+PARP抑制剂”三联治疗方案，为急性白血病的精准治疗提供了重要的理论支撑和实践参考。

     山东大学齐鲁医院血液科许书倩教授与哈尔滨医科大学范会涛教授、范圣瑾教授、李永生教授和陈瑶为本文共同通讯作者，哈尔滨医科大学修若琳、马雨竹、高月颖、陈瑶为本文共同第一作者。

（供稿 中国病理生理学会实验血液学专业委员会）