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中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会饶枫团队等发现葡萄糖信号促p53降解的感知通路,可反馈固化瓦博格效应而介导糖尿病促癌

发布时间:2023年6月27日 来源:中国病理生理学会

 

中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会饶枫团队等发现葡萄糖信号促p53降解的感知通路,可反馈固化瓦博格效应而介导糖尿病促癌

 

 

      6月29日,中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会委员、南方科技大学生命科学学院的饶枫研究员联合天津医科大学基础医学院的赵丽教授与北京生命科学研究所的王凤超教授在Molecular Cell上在线发表了题为:Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis的研究论文(1)。该研究阐释了肿瘤细胞通过CRL4COP1-p53信号感知环境葡萄糖丰度动态调整p53蛋白水平进而反馈增强葡萄糖吸收和糖酵解同时正反馈循环可固化瓦博格效应导致癌症发生,是糖尿病等代谢性疾病促癌的重要机制这是饶枫课题组继2020年报道代谢物IP6调控CRL4泛素连接酶活性的生化基础(2)、2021年报道CRL4COP1-ETV5蛋白降解通路参与胰岛β细胞葡萄糖感知和胰岛素分泌的功能(3)之后,在CRL E3泛素连接酶研究领域再次取得新成果。

 

      瓦博格(Warburg)效应发现上百年,是肿瘤细胞的特征性代谢方式,通过大量的吸收葡萄糖和糖酵解为细胞增殖供能,同时为骤增的生物大分子合成提供中间产物。然而,瓦博格代谢模式如何在极具异质性肿瘤中广泛实现尚不清楚。

 

      在此研究中,作者首先通过RNA测序发现葡萄糖摄取和糖酵解相关基因的表达在葡萄糖剥夺后显著降低。基因集富集分析筛选发现潜在的葡萄糖应答转录调控因子为p53。肿瘤抑制因子p53的一个重要抑癌途径是拮抗葡萄糖驱动的癌症代谢和瓦博格效应。随后的机制研究发现葡萄糖通过一条糖基化通路减弱CRL4与其抑制体CSN的结合而促进CRL4COP1泛素连接酶的组装和拟素化修饰活化,并介导p53的泛素-蛋白酶体降解,促进瓦博格式致癌代谢。通过PyMT/MMTV自发性乳腺癌模型小鼠及乳腺上皮特异p53敲除小鼠,作者在动物水平上对上述发现进行验证,证明高糖或者高脂喂养都可以激活CRL4COP1,通过降解p53蛋白规避其对致瘤代谢和基因组不稳定的抑制,加快乳腺肿瘤的发生发展(图1)。而腹腔注射能够阻断COP1和p53结合的P28多肽可以稳定p53蛋白、对高脂喂养促进的肿瘤生长有很好的抑制效果,说明该信号轴具有转化潜力。

图1. 葡萄糖通过一条始于糖基化的翻译后修饰链诱导p53降解反馈促进Warburg效应和癌症发生的示意图。

 

      随着生活水平的提高和生活方式的改变,糖尿病患者逐渐增多,患各种癌症的风险随之增高,而且合并癌症的预后也显著下降。本研究不仅揭示糖代谢的自我扩增本质,解答了瓦博格效应如何普遍发生这一百年谜题,更重要的是解析了糖尿病促进癌症发生的内在机理,并针对CRL4COP1-p53调控轴,提出了糖尿病合并癌症精确治疗的思路。

 

      南方科技大学饶枫课题组的研究助理教授苏杨,联合培养博士生骆怡帆为本论文的共同第一作者。饶枫教授、赵丽教授以及王凤超教授为本文的共同通讯作者。研究工作得到了深圳市科创委,国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省自然科学基金和南方科技大学实验动物中心与分析测试中心的资助与支持。

 

      文章链接:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00432-X

 

参考文献

  • Su Y#, Luo Y#, Zhang P, Lin H, Pu W, Zhang H, Wang H, Hao Y, Xiao Y, Zhang X, Wei X, Nie S, Zhang K, Fu Q, Chen H, Huang N, Ren Y, Wu M, Chow BKC, Chen X, Jin W, Wang, F*, Zhao L*, Rao F*. Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis. Molecular Cell 2023 PII: S1097-2765(23)00432-X  
  • Lin, H#, Zhang X#, Liu L# Fu Q, Zang C, Ding Y, Su Y, Xu Z, He S, Yang X, Wei X, Mao H, Cui Y, Wei Y, Zhou C, Du L, Huang N, Zheng N, Wang T*, Rao, F*. Basis for metabolite-dependent Cullin RING ligase deneddylation by the COP9 Signalosome. Proc. Natl. Acad. Sci. 2020 117, 4117-24.
  • Lin H#, Yan Y#, Luo Y#, So WY#, Wei X, Zhang X, Yang X, Zhang J, Su Y, Yang X, Zhang B, Zhang KJ, Jiang N, Chow BKC, Han W, Wang F, and Rao F*. IP6-assisted CSN-COP1 competition regulates a CRL4-ETV5 proteolytic checkpoint to safeguard glucose-induced insulin secretion against hyperinsulinemia. Nature Communications 2021 12, 2461. 

 

 

(供稿 中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会)