中国病理生理学会内分泌与代谢专业专委会

李于团队发现脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病的新机制

      肝脏作为重要的内分泌器官，肝脏糖代谢在维持机体血糖稳态中扮演着重要角色。肝脏糖异生过度增加是导致高血糖和2型糖尿病的重要原因。脯氨酸羟化酶PHD3能够通过感应氧气含量的变化来调节缺氧诱导因子HIF的羟基化水平，从而影响其活性。然而，PHD3能否感应机体其它生理状态变化并调控机体葡萄糖代谢与血糖稳态尚不清楚。

      2023年5月30日，《美国科学院院刊》（PNAS）在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学附属医院和青岛大学合作研究成果“Proline hydroxylation of CREB-regulated transcriptional coactivator 2 controls hepatic glucose metabolism”，研究人员首次解析脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病进展的新机制。

      研究人员发现在禁食的生理状态和肥胖的病理状态下，PHD3肝细胞特异性敲除均能降低小鼠肝脏中糖异生关键酶的表达水平和减少葡萄糖生成。机制探究表明，PHD3通过羟基化CRTC2的Pro129和Pro625位点，促进CRTC2与CREB结合，增加CRTC2的核转位与转录活性，从而增加糖异生基因转录和葡萄糖生成。此外，发现生理和病理条件下，PHD3介导的CRTC2羟基化修饰可能在小鼠及人的血糖稳态调控中均发挥重要作用。

      该研究发现糖异生关键转录因子CRTC2是PHD3新的下游底物，羟基化修饰增强了CRTC2的核转位与活性，从而增加糖异生基因的表达和肝糖输出。CRTC2羟基化是一种非经典的CRTC2翻译后修饰，独立于经典的 CRTC2磷酸化修饰对肝脏糖异生的调控。同时，该研究表明抑制肝脏PHD3或CRTC2羟基化可能是治疗高血糖和2型糖尿病的新策略。

      中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、西南医科大学附属医院付文广教授、青岛大学方靖教授为本论文通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所薛雅倩博士和崔奥媛副研究员为本论文第一作者。

      该研究得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市市级重大专项、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题、山东省自然科学基金委、中国博士后科学基金的支持。

PHD3通过非经典的CRTC2羟基化修饰激活肝糖异生模式图

（中国病理生理学会内分泌与代谢专业专委会）