近日，中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会委员兼秘书、广州医科大学毛新良教授团队，联合山东第一医科大学山东省肿瘤医院邢立杰教授团队，在国际权威期刊《Advanced Science》（IF:14.5）在线发表了题为《IFI27 and BAX are essential for GSDME-mediated myeloma cell pyroptosis》的重要研究成果。该研究首次揭示了焦亡执行蛋白GSDME介导骨髓瘤细胞焦亡的全新调控模式，深入阐明了IFI27与BAX协同调控GSDME线粒体转位、进而启动细胞焦亡的精细分子机制。这一发现不仅为解析GSDME介导的细胞焦亡机制提供了坚实的理论依据，也为通过靶向IFI27诱导细胞焦亡、治疗骨髓瘤及其他恶性肿瘤开辟了新的治疗思路。

     细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种区别于细胞凋亡的程序性细胞死亡方式。其以细胞膜穿孔、细胞肿胀破裂、胞内内容物释放及剧烈炎症反应激活为主要特征，是机体重要的天然免疫防御机制，在抗感染过程中发挥着关键作用。细胞焦亡的发生主要依赖Gasdermin（GSDM）焦孔素蛋白家族，该家族成员包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（DFNA5）和DFNB59等。目前，GSDMD介导的经典细胞焦亡通路已被学界广泛阐释。已有研究证实，GSDMD介导的细胞焦亡不依赖BAX蛋白，主要通过结合心磷脂并发生线粒体转位发挥焦亡作用（Miao R, et al., Immunity, 2023）。2017年，中国科学院邵峰院士团队研究证实，GSDME是化疗药物触发肿瘤细胞焦亡的核心执行蛋白，其活化过程受Caspase-3调控（Wang Y et al., Nature, 2017）。然而，截至目前，GSDME介导肿瘤细胞焦亡的具体上游调控机制仍不明确，亟待深入探究。

     为明确GSDME介导肿瘤细胞焦亡的核心调控机制，毛新良教授团队通过对发生焦亡的骨髓瘤细胞进行转录组分析，发现干扰素α诱导蛋白27（IFI27）可被多种焦亡诱导剂显著上调。功能实验证实，IFI27过表达能够有效诱导骨髓瘤细胞发生典型焦亡，表现为乳酸脱氢酶（LDH）释放量显著增加，同时伴随特征性的细胞肿胀、膜穿孔等焦亡形态学改变。

     机制研究表明，IFI27为线粒体定位蛋白，且线粒体定位是其发挥焦亡诱导功能的必要条件。若IFI27无法正常定位于线粒体，其诱导细胞焦亡的能力将显著下降。进一步研究发现，IFI27过表达可促进线粒体凝聚体形成，破坏线粒体正常结构与功能。透射电镜及共聚焦显微镜检测结果证实，IFI27过表达会引发线粒体形态异常、嵴结构损伤，造成线粒体融合与分裂失衡，证实线粒体损伤是IFI27诱导细胞焦亡的上游关键事件。研究团队通过基因敲除实验进一步验证，敲除IFI27后，阿霉素与BAX均无法诱导骨髓瘤细胞发生焦亡，活化型GSDME（N-GSDME）也无法完成线粒体定位，细胞焦亡通路被完全阻断。这一结果确凿证实，IFI27是GSDME线粒体转位、启动细胞焦亡的必备条件。

     不同于既往研究中BAX不参与GSDMD介导的巨噬细胞焦亡的结论（Miao R, et al., Immunity, 2023），本研究发现BAX是阿霉素及IFI27诱导骨髓瘤细胞焦亡的关键必需分子。敲低BAX可显著抑制IFI27与阿霉素介导的细胞焦亡，并有效阻断N-GSDME活化触发的焦亡效应，证明BAX是GSDME焦亡通路中的核心调控节点。免疫共沉淀实验进一步证实，BAX可分别与IFI27、N-GSDME发生直接相互作用；IFI27过表达可显著促进BAX与N-GSDME的结合，而敲低IFI27或BAX均可阻断该结合过程。BAX在此通路中发挥分子桥梁作用，成功将IFI27介导的线粒体损伤信号与GSDME介导的焦亡执行过程偶联起来。

     鉴于IFI27与BAX均为线粒体相关功能蛋白，研究团队进一步探究了线粒体在该焦亡通路中的核心作用。研究通过构建线粒体清除的细胞模型，分别过表达BAX、IFI27、N-GSDME并给予焦亡诱导剂处理。实验结果显示，线粒体清除后，IFI27、BAX、阿霉素及N-GSDME均无法诱导骨髓瘤细胞焦亡，明确了线粒体是GSDME介导细胞焦亡的核心必需细胞器。

     该研究系统阐明了GSDME介导肿瘤细胞焦亡的全新分子调控机制，完善了GSDME焦亡通路的调控网络，为深入理解肿瘤细胞焦亡的发生机制提供了全新视角，同时为靶向IFI27、通过诱导肿瘤细胞焦亡治疗骨髓瘤及各类恶性肿瘤提供了新的理论基础与潜在干预策略。

Graphical Abstract

     毛新良教授为中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会委员，广州医科大学教授，广东省蛋白质修饰与疾病重点室副主任。毛新良教授与山东第一医科大学山东省肿瘤医院邢立杰教授为论文共同通讯作者。广州医科大学2023级博士生崔瑶丽为该论文第一作者，研究工作还得到了专委会冯杜教授、徐芳教授的悉心指导与大力支持。

     全文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77164

（供稿 中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会）