中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会在铁死亡研究方面取得重大突破

      北京时间2024年2月1日，中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会委员、同济大学王平教授在Nature上发表了题为“7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity”的研究论文。该研究揭示了7-脱氢胆固醇是一种内源的铁死亡抑制因子，提出甾醇与磷脂之间的氧化平衡调控铁死亡的新理念，靶向调控7-DHC的水平有望成为癌症和缺血再灌注器官损伤的治疗策略。

      铁死亡是一种以铁离子依赖的磷脂过氧化为核心的新型细胞死亡方式，并在肿瘤、器官缺血再灌注损伤和神经退行性疾病等多种疾病中发挥重要作用。为了抵抗铁死亡的发生，细胞衍生出诸多内源防御机制来抵御磷脂过氧化的过度发生，例如GPX4可以将磷脂过氧化物转化为磷脂羟基化物，而FSP1/CoQ10、DHODH/CoQ10、GCH1/BH4等代谢途径则能够抑制磷脂过氧化的产生。解析细胞抵抗铁死亡的机制为铁死亡相关疾病的治疗带来了新的靶向策略，也是领域内的前沿重大科学问题。

      为了全面探究铁死亡的抵抗机制，王平教授团队通过全基因组CRISPR筛选技术，发现远端胆固醇合成通路关键酶能够差异调控铁死亡敏感性。通过进一步的双敲、抑制剂及外源回补等实验，证明该现象依赖于7-脱氢胆固醇的含量，并发现7-脱氢胆固醇是一种强大的铁死亡抑制因子。机制研究发现，7-脱氢胆固醇能够以自身的氧化为代价直接抑制磷脂过氧化的发生，并依赖其B环中的5,7不饱和双键。此外，研究发现7-DHC能在细胞质膜和线粒体上定位，从而直接抑制了细胞膜及线粒体的磷脂过氧化。 

      铁死亡在癌症和器官缺血再灌注损伤疾病中发挥着重要但不同的功能。研究团队证明，通过靶向抑制远端胆固醇合成中关键酶来调控7-脱氢胆固醇的水平，可能成为临床治疗肿瘤或器官损伤的新靶标。在肿瘤治疗方面，研究团队发现一些肿瘤细胞系的生存依赖于7-脱氢胆固醇，而抑制这类肿瘤细胞中7-脱氢胆固醇的产生能够直接诱导铁死亡的发生，抑制肿瘤的生长。而在器官损伤治疗方面，研究团队发现通过药理学靶向抑制DHCR7可以有效在体积累7-脱氢胆固醇，并治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。

      中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会委员、同济大学医学院王平教授为本论文的通讯作者。同济大学医学院博士后李亚旭、博士研究生冉巧、博士后段秋慧和同济大学附属第十人民医院研究员金佳丽为该论文共同第一作者。本项研究获得了国家自然科学基金委国际合作项目、重点项目以及科技部国家重点研发计划等项目的资助。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06983-9。

（供稿 中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会）