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中国病理生理学会受体专业委员会青年委员杨玉玉副教授在巨噬细胞浸润和心肌肥大方面取得重要进展

发布时间:2022年8月29日 来源:中国病理生理学会

 

中国病理生理学会受体专业委员会青年委员杨玉玉副教授

在巨噬细胞浸润和心肌肥大方面取得重要进展

 

 

      心力衰竭(heart failure)简称心衰,定义为在维持正常的生命活动中表现为心脏泵血功能不全。心力衰竭已成为发达国家和发展中国家的主要死亡病因。心功能不全之前总是会有心肌肥厚的代偿阶段。然而,长期的病理性肥大最终会导致心肌收缩失调和心力衰竭。巨噬细胞已被证明在心肌肥厚的发病机制中起着关键作用,比如,心力衰竭患者可观察到心脏中巨噬细胞浸润增加,而在小鼠体内的实验也表明,清除或使用抗体阻断巨噬细胞,可以改善心肌肥大和心力衰竭。但巨噬细胞浸润的机制还不清楚。

 

      心肌素相关转录因子(Myocardin-related transcription factor A,MRTF-A)是一个重要的应激调节蛋白,它通过招募表观遗传机器,表观遗传修饰组蛋白的结构,调节系列基因的转录,介导血管内皮损伤,包括内皮细胞-炎症细胞的粘附、血管收缩舒张节律稳态的丢失,参与一系列心血管疾病,包括动脉粥样硬化,缺氧性肺动脉高压等。前期研究发现巨噬细胞而不是心肌细胞中的MRTF-A在缺氧-复氧的应激下被激活,从而在调节炎症和活性氧产生中起着关键作用,从而介导心肌缺血再灌注损伤等。此外, Weng等证明内皮MRTF-A还可以通过激活内皮素的转录而促进心肌肥大。然而,巨噬细胞特异性缺失MRTF-A对心肌肥厚的影响及其机制尚不清楚。

 

      2022年2月21日,中国病理生理学会受体专业委员会青年委员、南京师范大学生命科学学院的杨玉玉副教授以及南京医科大学病理生理学的徐涌教授在Cardiovascular Research上发表了题为“Myocardin-related transcription factor A regulates integrin beta 2 transcription to promote macrophage infiltration and cardiac hypertrophy in mice”的文章,新发现了MRTF-A通过激活巨噬细胞上整合素蛋白ITGB2转录,促进巨噬细胞与内皮细胞的粘附,从而促进巨噬细胞浸润引发心肌肥大。

 

 

 

 

      研究者首先构建了巨噬细胞MRTF-A特异性敲除(CKO)小鼠,通过在体实验发现了巨噬细胞特异性敲除MRTF-A改善了小鼠病理性心肌肥厚表型。心脏失代偿期心脏功能的下降可归因于不良的心脏重构,一系列的实验发现巨噬细胞特异性敲除MRTF-A改善了心肌纤维化程度。此外,巨噬细胞浸润心脏和炎症反应在巨噬细胞特异性敲除MRTF-A后有明显的减少。循环巨噬细胞通过内皮依赖性黏附进入心脏。研究者进行了一系列白细胞粘附实验,证明了沉默/抑制/敲除MRTF-A后,巨噬细胞与内皮细胞的粘附性显著降低。对其机制研究发现,MRTF-A与共激活转录因子SP1相互作用,调节巨噬细胞表面蛋白整合素β2(integrin beta 2,ITGB2)转录。进一步探讨其转录机制,发现MRTF-A通过招募H3K9甲基转移酶KDM3A,使ITGB2启动子周围的组蛋白H3K9去甲基化,H3K9去甲基化促进基因转录,从而上调ITGB2转录。巨噬细胞表面ITGB2表达增加,巨噬细胞与内皮细胞的交互作用增加,从而加强炎症反应。而在小鼠体内进行TAC手术后注射ITGB2阻断抗体,发现其阻断后改善心功能、心肌纤维化、炎症反应,从而改善心肌肥大。总之,研究者揭示了一种新机制,即巨噬细胞中MRTF-A—KDM3A 轴可能导致心脏肥大。针对MRTF-A和/或KDM3A可能是干预心肌肥大的潜在靶点。

 

 

 

图:MRTF-A/KDM3A轴调控巨噬细胞浸润导致心肌肥大的示意图。

 

 

      文章发表后,Cardiovascular Research杂志邀请了心血管知名的Junichi Sadoshima教授进行了专题评述,题目为“Myocardin-related transcription factor A in macrophages mediates pathological hypertrophy”。对研究者的工作给予了高度评价,评论这部分工作是首次在体内发现核信号通路参与巨噬细胞浸润心肌的过程,此机制研究为巨噬细胞浸润在压力超负荷引起心肌肥大提供了重要的见解。

 

 

 

 

 

      全文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33752236/

      述评连接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34984443

 

 

 

 

 

 

 

南京师范大学生命科学学院、中国病理生理学会受体专业委员会(杨玉玉、刘雅涵)供稿