饶枫团队发现5-IP7是促癌代谢物，

揭示炎症性肠癌的"屏障内吞调控枢纽"可作为治疗靶点

     8月26日，中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会秘书、南方科技大学生命科学学院饶枫教授课题组在Nature Chemical Biology杂志在线发表了题为：“Oncometabolite 5-IP7 inhibits inositol 5-phosphatase to license E-cadherin endocytosis”的研究论文，报道了一个新的促癌代谢物5-IP7：其通过抑制5-磷酸酶活性驱动PI(4,5)P2依赖的E-钙粘蛋白内吞，进而破坏肠上皮屏障并激活β-连环蛋白致癌通路，导致炎症性结直肠癌的发生发展（图一）。 该研究提供了全新治疗靶点，并通过抑制剂验证，为遏制炎症性肠癌提供了关键突破口。

     结直肠癌(CRC)全球高发且增速迅猛，尤其早发性病例激增，构成重大健康挑战。炎症性肠病（IBD）患者的CRC风险显著增加,原因是肠上皮屏障破损后反馈促炎,形成恶性循环，导致屏障关键因子E-钙黏蛋白丢失的同时激活β-连环蛋白信号，促进癌变，但炎性刺激如何精确调控E-钙黏蛋白动态变化驱动癌变的具体机制仍不清楚。阐明屏障损伤驱动炎症性癌变的机制并开发靶向修复策略，具有临床紧迫性。

     焦磷酸肌醇5-IP7是含高能焦磷酸键的信号分子，由激酶IP6K催化生成。本研究中，饶枫团队通过临床样本发现结直肠癌组织中IP6K2显著高表达且与患者5年生存率负相关，并构建肠道上皮特异性IP6K2敲除小鼠（Villin-Cre；IP6K1fl/fl）及激酶失活型IP6K2 K224A/K224A突变小鼠，系统表征其在肠炎及肠癌模型中的表型。在炎症性肠癌模型中：IP6K2缺失或失活小鼠肿瘤负荷（数量/大小）明显降低。在急性结肠炎模型中，IPK2缺失或失活显著缓解DSS诱导的体重下降、结肠缩短及肠道屏障损伤。基于此，课题组首次揭示 IP6K2通过其酶活产物5-IP7，一种新型的癌性代谢物促进E-钙黏蛋白内吞，破坏肠道屏障，驱动肠炎向肠癌转化。

     为深入解析5-IP7促进E-钙黏蛋白内吞的机制，课题组构建IP6K2敲除的结直肠癌细胞系，利用肠炎诱导剂葡聚糖硫酸钠（DSS）进行研究。结果发现：DSS通过ROS激活Src激酶进而磷酸化IP6K2，增强其催化活性及与连环蛋白的结合，使IP6K2定位到E-钙黏蛋白附近合成5-IP7。5-IP7与5-磷酸酶OCRL特异结合，通过与OCRL底物PI(4,5)P2竞争，抑制OCRL活性，导致PI(4,5)P2累积，从而增强PI(4,5)P2介导的E-钙黏蛋白内吞、屏障破坏并释放β-连环蛋白致癌信号，进而促进肠炎和肠癌。该研究首次提出质膜上的PI(4,5)P2的水解是一个内吞检查点，可通过信号刺激的信使5-IP7去除，催生胞吞依赖的细胞内外信息交互。研究同时明确了炎症促癌的分子机制，填补了环境刺激破坏细胞屏障的机制空白。

图1. 工作示意图：炎性刺激通过ROS-Src轴磷酸化活化IP6K2, 生成的IP7通过抑制PI(4,5)P2的水解促进E-钙粘蛋白内吞破坏肠上皮屏障的同时激活β-连环蛋白致癌通路，促使肠炎肠癌发生发展。

     课题组进一步筛选出IP6K2抑制剂异鼠李素(ISO)，该化合物在野生型小鼠中显著降低AOM/DSS诱导的结肠癌中肿瘤的数量和体积，抑制β-连环蛋白靶基因转录。值得注意的是，这种保护作用在IP6K2基因敲除小鼠中消失，有力证明了其作用靶点的特异性。该发现表明，靶向干预IP6K2—5-IP7信号轴，有望将炎症性肠病到肠癌后的被动治疗变为癌变之前的主动拦截，也为靶向屏障损伤相关疾病的治疗提供了新思路。

     饶枫课题组博士生张红赟，博士后张波波，硕士生赵越博，研究助理教授苏杨为论文的共同第一作者。饶枫教授为论文唯一的通讯作者。南科大是论文第一单位。其它参与单位包括清华大学长庚医院（杜长征教授团队），北京生命科学研究所(黄牛教授团队)，天津医科大学（赵丽教授团队），日本东海大学（Eiichiro Nagata 教授团队），德国弗莱堡大学（Henning Jessen教授团队），英国Babraham研究所（Philip Hawkin教授团队）。 此外，该研究得到了华中科技大学史岸冰教授、浙江大学周以挺教授、中国科学技术大学王朝教授、南方科技大学郭红卫教授和赵燕教授提供的试剂与技术工具支持，以及南科大核心科研平台提供的技术协助；该研究得到了深圳市科技创新委员会、深圳湾实验室、深圳市科技计划、国家自然科学基金、国家重大慢性病专项、广东省科技厅、深圳市高层次专项、德国科学基金会（DFG）卓越战略计划、英国生物技术与生物科学研究委员会（BBSRC）的资助。

饶枫课题组链接：https://faculty.sustech.edu.cn/raof/

文章链接：https://www.nature.com/articles/ s41589-025-02005-z

参考文献

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