中国病理生理学会青年科技沙龙系列讲座第二期成功举行

     2025年3月25日，中国病理生理学会青年科技沙龙系列讲座第二期在线上成功举办。本次沙龙由中国病理生理学会青年委员会、国际心脏研究学会（ISHR）中国分会、中国病理生理学会心血管专委会青年工作小组、中国病理生理学会血管医学专委会青年工作小组以及中国病理生理学会受体专委会青年工作小组联合主办。北京大学基础医学院孔炜教授受邀作主题讲座，报告题目为“动脉粥样硬化的微环境解析和新靶点发现”。在开幕式上，中国病理生理学会理事长张幼怡教授致辞，表达了对活动的高度重视和对青年学者的殷切期望。随后，孔炜教授结合团队近期发表于《Nature》的里程碑研究，全面解析了血管微环境稳态调控的分子网络机制与临床转化前景。本次沙龙通过腾讯会议和论道心血管视频号同步直播，观看人数超过3200人，学会第八、九、十届5位青托人才及青托博士生专项的12位博士生人才参会。

     在讲座中，孔炜教授首先介绍了动脉粥样硬化沉重的疾病负担，以及动脉粥样硬化治疗的百年历程：自1971年首个他汀类药物问世以来，降胆固醇策略虽显著降低30%心血管事件风险，但仍有大量患者面临“残余风险”，尤其是慢性肾病（CKD）患者群体中，终末期肾病患者的胆固醇干预几乎失效, 因此探索降脂以外的动脉粥样硬化干预策略是该领域的挑战和希望。为此，孔炜教授团队二十年来始终围绕血管稳态失衡机制，构建了“基质微环境-代谢互作-技术创新”三位一体的研究框架，为动脉粥样硬化防治提供全新视角。

     孔炜教授系统回顾了团队从基质微环境到跨学科融合的研究体系，强调血管稳态的维持需要多维度精密调控。细胞外基质(extracellular matrix, ECM)构成了血管细胞的动态微环境，它不仅提供维持血管完整性的机械支持，还主动整合ECM细胞信号，影响血管重塑。在血管基质微环境调控的研究领域，大规模全基因组关联研究已确认ADAMTS-7是与人类冠状动脉疾病相关的新位点。孔教授领导的研究团队采用短肽疫苗策略，结合B细胞抗原表位预测和小鼠动脉再狭窄模型的功能验证，成功筛选出1个有效的疫苗肽段。该肽段与钥匙蓝蛋白KLH偶联，并辅以氢氧化铝，构成了抗ADAMTS-7的短肽疫苗（ATS7vac）。研究首先验证了ATS7vac疫苗的发现，结果表明接种后疫苗能有效抑制小鼠颈动脉结扎模型的内膜增厚。在动脉粥样硬化小鼠模型中，无论是造模前的预先皮下免疫，还是造模后在病程中给予ATS7vac，均能在不影响血脂水平的情况下有效抑制动脉粥样硬化的进展，表明ATS7vac具有降脂非依赖性的预防和治疗动脉粥样硬化的保护作用。为了进一步探究该研究的潜在临床应用价值，团队在巴马小型猪冠脉支架植入模型中，利用光学相干断层扫描（OCT）技术发现，预先免疫ATS7vac可显著减少支架植入后的再狭窄发生率。同时，在免疫后的动物中，还排除了疫苗诱发的造血系统和主要脏器的免疫损害。该成果获国际专利并在心血管领域权威期刊《Circulation》发表，同时获得2023年《Circulation》年度转化奖。孔教授团队正在进行进一步的临床转化研究，有望成为一种有吸引力和前景的动脉粥样硬化治疗新策略。与此同时，孔教授团队还利用国际最新前沿技术，带领更广泛的国际国内合作者进一步深入系统解析动脉细胞外基质在动脉粥样硬化细胞外基质调控中的重要功能及其机制。

     在接下来的报告中，孔教授重点汇报了2025年3月发表于《Nature》的神经酰胺受体鉴定与结构解析工作。该研究由北京大学、山东大学及中日友好医院的研究团队共同完成，首次揭示了神经酰胺的致病受体及其分子机制。近年研究发现，循环神经酰胺可作为独立于胆固醇水平的心血管事件预测标志物，尤其是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1），其预测能力并不依赖于胆固醇，因此被赋予“第二胆固醇”的称谓。特别是在慢性肾病（CKD）患者中，肾功能衰退导致神经酰胺清除障碍，血浆水平升高与冠状动脉病变程度呈现独立正相关，且该类患者对传统降脂治疗获益甚微。然而，神经酰胺通过跨膜受体介导信号转导驱动动脉粥样硬化进展的分子机制仍属领域内关键科学问题。为回答这一关键临床及科学问题，团队首先建立小鼠动脉粥样硬化模型，发现外源性C16:0神经酰胺会加重野生型小鼠动脉粥样硬化，这种作用可通过抑制caspase-1或中和IL-1β来缓解。体外实验显示，C16:0神经酰胺能提升IL-1β的产生。研究还发现，C16:0神经酰胺可能通过G蛋白偶联受体（GPCRs）激活NLRP3炎症小体，而抑制Gq信号传导可阻断这一过程。C16:0神经酰胺可能激活内皮细胞和巨噬细胞中的Gq偶联GPCRs。接下来，团队从GproteinDb数据库中检索出122个Gq偶联的GPCRs，并筛选出59个在内皮细胞和巨噬细胞中共同表达的GPCRs。通过Gαq-Gβγ解离测定，发现C16:0神经酰胺能够激活P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导。进一步的实验表明，C16:0神经酰胺通过与CYSLTR2和P2RY6结合，激活了Gq以及下游的炎症小体信号。通过基因敲除和药理学抑制CYSLTR2或P2RY6，研究发现这显著减轻了由高脂饮食或慢性肾脏病（CKD）加剧的动脉粥样硬化，同时并不影响胆固醇或神经酰胺的水平。这一结果表明，CYSLTR2和P2RY6共同参与了神经酰胺诱导的动脉粥样硬化过程。针对CKD患者心血管事件的发生率显著上升且降脂策略效果有限的问题。孔教授团队通过构建CKD小鼠模型，发现CKD小鼠血浆中的神经酰胺水平有所升高。正如预期，G3-G5期CKD患者在冠状动脉疾病（CAD）患者中的神经酰胺水平也呈现升高，并且与CAD的严重程度呈正相关。通过敲除CYSLTR2和P2RY6基因或进行药理学抑制，显著减轻了CKD小鼠动脉粥样硬化斑块的形成，这表明神经酰胺可以作为CKD患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的潜在诊断标志物。针对CYSLTR2和P2RY6的拮抗剂可能有助于减少CKD患者的心血管事件。

     在专题讨论环节，由田进伟教授主持，李子健教授、李玉琳教授、何欢欢教授等嘉宾与孔炜教授以及参会的青年学者展开了热烈讨论。讨论现场气氛活跃，青年学者们充分表达了自己的学术见解。最后，田进伟教授对本次沙龙进行了总结，对孔炜教授的精彩报告和活动的组织表示感谢，并期待下一期学术报告。

（供稿 中国病理生理学会青年委员会

国际心脏研究学会（ISHR）中国分会

中国病理生理学会心血管专委会青年工作小组

中国病理生理学会血管医学专委会青年工作小组

中国病理生理学会受体专委会青年工作小组）